Der älteste verlässliche Beleg für eine „Capella Ss. Cosmae et Damiani“ stammt aus dem Jahr 1257. Aus dieser Zeit stammen auch die ältesten Teile der heutigen Kirche, die statt eines weithin üblichen Westturms einen wuchtigen achteckigen Turm über der Vierung besitzt.
Im 15. Jahrhundert wurden zwei Nebenräume zu beiden Seiten des Altarraums angebaut, und der Turm erhielt einen hohen Helm, der im 16. Jahrhundert, als sich Stade der lutherischen Reformation anschloss, durch eine niedrige Kuppel ersetzt wurde. Die dreigiebelige Ostfassade wurde 1622 errichtet.
Im Jahr 1659 verwüstete ein Stadtbrand vier Fünftel der heutigen Stader Altstadt. Auch die Cosmae-Kirche brannte bis auf die Mauern nieder. Der Wiederaufbau – unterstützt von finanzieller Hilfe der benachbarten Städte und Spenden der Stader Bürger – war bereits 1662 so gut wie abgeschlossen. Zwischen 1663 und 1677 entstand mit Kanzel, Hauptaltar, Orgel und Taufe die einheitliche Innenausstattung im Stil des Barock, die den Kirchraum bis heute maßgeblich prägt. 1682 bis 1685 setzte Ratszimmermeister Andreas Henne den hohen Barockhelm auf den Turm mit einer stolzen Höhe von 62,45 m.
Glanzstück der Kirche ist die zwischen 1668 und 1675 erbaute Barockorgel des Glückstädter Orgelbauers Berendt Huß, die von seinem hochbegabten Gesellen und jüngeren Vetter Arp Schnitger vollendet wurde. Sie begründete seinen Ruf, und er wurde einer der berühmtesten Orgelbauer des Nordens. Die Qualität der Orgel sprach sich bald herum, von 1675 bis 1702 war der Barockkomponist Vincent Lübeck erster Organist an der neuen St. Cosmae-Orgel.
Die 1975 aufwändig restaurierte Orgel hat heute wieder ihr historisches Klangbild und ist bei vielen Konzerten zu hören.
Mehrfach wurde die Kirche im Laufe der Zeit umgebaut und renoviert; die letzte durchgreifende Sanierung fand 1985 bis 1991 statt. Neustes Ausstattungsstück ist ein Ambo des Hamburger Künstler Andreas Kasparek, der im Januar 2024 installiert wurde und die historische Ausstattung mit einem modernen Gemeindeleben zu verbinden sucht.
Weitere Informationen zur Geschichte und einige historische Bildaufnahmen von St. Cosmae finden Sie im Kirchengemeindelexikon der Ev.-luth. Landeskirche Hannovers.